Informations essentielles sur la libération des produits pharmaceutiques

La mise sur le marché d'un produit pharmaceutique est un processus d'examen complet qui va au-delà de la simple signature des dossiers de lot exécutés ou  des SOP. Le service de mise en circulation des produits pharmaceutiques examine tous les dossiers de fabrication et de qualité dans leur contexte afin de déterminer s'il y a des non-conformités ou un risque d'impact involontaire sur le produit. La libération d‘un produit pharmaceutique évalue la qualité des composants, les tests en cours de fabrication, les processus de fabrication, l'échantillonnage du produit, l'équipement, les logiciels, l'instrumentation utilisée, le personnel, le stockage et la détention, l'emballage, l'étiquetage et les tests de libération d'un produit pharmaceutique. Il est important de tenir compte du processus de libération du produit pendant la mise au point d'un produit pharmaceutique pour s'assurer que les spécifications appropriées sont établies pour la diffusion. Au-delà des dossiers de qualité, des spécifications et de la documentation, les entreprises doivent se rappeler de se concentrer sur l’innocuité et l'efficacité des médicaments. L'aboutissement des registres de qualité et des registres de lots de production exécutés raconte l'histoire d'un lot particulier de produit. Il incombe au processus de libération du produit pharmaceutique de déterminer si le lot est acceptable pour la libération et de s'assurer du respect des exigences de l'entreprise et de la FDA.

Cette série en deux parties explorera le processus critique de libération des produits dans la fabrication pharmaceutique. La première partie abordera les concepts fondamentaux, notamment la définition de la libération du produit, son importance pour garantir l'innocuité et l'efficacité des médicaments, ainsi que les exigences réglementaires spécifiques de l'industrie pharmaceutique. Nous examinerons les différents types de données et d'enregistrements essentiels à la réussite d'une sortie de produit, en mettant l'accent sur le fait qu'il s'agit d'un processus d'examen complet qui va au-delà de la simple signature des enregistrements de lots exécutés ou des procédures opérationnelles standard (SOP).

Introduction

 Lors de la mise sur le marché d'un médicament commercial, l'accent a tendance à être mis sur la R&D, les essais cliniques, la mise à l'échelle, le transfert de technologie et la validation du processus de fabrication commerciale. Malheureusement, la libération d'un produit pharmaceutique est généralement une réflexion après coup. C'est là que les entreprises rencontrent des difficultés pour se conformer aux exigences des bonnes pratiques de fabrication (FDA GMP) de la Food and Drug Administration des États-Unis alors qu'elles tentent de gérer plusieurs flux de données pour créer un programme efficace de lancement de produits pharmaceutiques. Certaines entreprises font appel à des organisations de fabrication sous contrat (CMO) ou à des organisations de fabrication sous contrat (CDMO), pensant que l’organisation de fabrication sous contrat pharmaceutique sera responsable de toutes les activités de lancement du produit, mais ce n'est pas exact. La responsabilité de la libération du produit pharmaceutique repose entre les mains du fabricant/titulaire de la licence.

Qu'est-ce que la sortie de produit ?

 La libération d'un produit pharmaceutique (parfois appelée libération de batch, libération de lot ou  libération d'un produit pharmaceutique) est le processus d'examen de tous les éléments des activités d'acquisition, de fabrication, d'essai et d'inspection d'un lot particulier de produit pharmaceutique. L'objectif principal de la commercialisation des produits pharmaceutiques est de s'assurer que seuls les « bons » produits conformes aux spécifications et aux réglementations de la FDA sont mis en circulation. En règle générale, la distribution et l'utilisation d'un produit pharmaceutique sont approuvées après avoir été fabriqué, testé et vérifié pour répondre à toutes les normes de qualité, d'innocuité et d'efficacité requises.

Dans le cadre de la mise sur le marché d ‘un produit pharmaceutique, il est important de définir le type et la quantité de produit examinés. Les entreprises lancent souvent des produits pharmaceutiques par lots. Un « lot » est défini comme une quantité spécifique d'un médicament ou d'une autre matière qui est destinée à avoir un caractère et une qualité uniformes, dans des limites spécifiées, et qui est produite selon un seul ordre de fabrication au cours du même cycle de fabrication. (Réf. : FDA 21 CFR § 210.3 Définitions.)

Dans cet article, nous faisons référence aux produits pharmaceutiques  comme la forme posologique finie qui contient une substance médicamenteuse active en association avec des ingrédients inactifs. Nous désignerons les composants comme tout matériau destiné à être utilisé dans la fabrication du produit pharmaceutique, y compris ceux qui peuvent ne pas apparaître dans le produit pharmaceutique fini final. (Voir FDA 211 CFR Sect. 210.3 pour les définitions.)

L'importance de la libération des produits pharmaceutiques

 Le processus de libération des produits pharmaceutiques est le « gardien » de la qualité, de la sécurité et de l'efficacité de chaque lot. Le programme de libération des produits pharmaceutiques doit évaluer systématiquement les processus de fabrication et de contrôle de la qualité pour chaque lot de produit pharmaceutique et doit examiner tous les éléments ayant une incidence sur l’innocuité et l'efficacité du médicament pour ce lot spécifique.

Des spécifications robustes permettent de garantir l’innocuité et l'efficacité des médicaments. Lors de la libération du produit pharmaceutique, le représentant de la qualité vérifie que le produit pharmaceutique répond aux spécifications de qualité prédéfinies (p. ex., puissance, pureté, dissolution et stabilité). L'utilisation de la même recette ou des registres de production et de contrôle maîtres permet d'assurer l'uniformité entre les lots afin que les patients reçoivent le même effet thérapeutique à chaque dose. (Voir § 211.186 Dossiers maîtres de production et de contrôle et § 211.188 Dossiers de production et de contrôle par lots.)

La libération des produits pharmaceutiques est essentielle car elle garantit :

• Alignement avec les exigences GMP (non facultatif).
• Intégrité et efficacité du produit.
• Sécurité des patients.
• Conformité réglementaire.
• Libération de produits conformes (non altérés).
• Cohérence de la fabrication et amélioration des processus.
• Réduction de la responsabilité de l'entreprise et du risque réglementaire.

Exigences réglementaires

 Lorsque l'on discute de la mise sur le marché de produits pharmaceutiques et  des produits pharmaceutiques finis destinés à la vente, à la commercialisation ou à la distribution aux États-Unis, nous devons d'abord examiner le Code of Federal Regulations (CFR ou eCFR). Aux États-Unis, les produits pharmaceutiques sont tenus de suivre les bonnes pratiques de fabrication (BPF) actuelles. Les BPF ne sont pas facultatives. Les produits qui ne sont pas conformes aux GMPS sont considérés comme « falsifiés » et sont soumis à des mesures réglementaires et à d'autres conséquences.

Deux ensembles de règlements importants sont les suivants :

• FDA Title 21, Part 210 Current good manufacturing practice in manufacturing, processing, packing, or holding of drugs; general (les bonnes pratiques actuelles de fabrication dans la fabrication, la transformation, l’emballage ou la détention de drogues ; Généralités).
• FDA Title 21, Part 211 Current good manufacturing practice for finished pharmaceuticals ( Bonnes pratiques actuelles de fabrication des produits pharmaceutiques finis.)

La réglementation du 21 CFR Part 211 contient les bonnes pratiques de fabrication minimales actuelles pour la préparation de produits pharmaceutiques (à l'exclusion des médicaments par tomographie par émission de positons) destinés à l'homme ou aux animaux, tandis que la  21 CFR Part 210 couvre  les substances médicamenteuses. Ces réglementations cGMP s'appliquent aux médicaments qui sont également des produits biologiques à usage humain, et ils s'appliquent aux médicaments qui sont également des cellules, des tissus et des produits cellulaires et tissulaires humains (HCT/Ps).

Le  Code of Federal Regulations de la FDA définit des exigences spécifiques pour la fabrication, les tests, la détention et la libération de médicaments et  de produits pharmaceutiques. Par exemple:

• Test du produit : 211.165 Test et libération pour la distribution.
• Inspection de l'emballage et de l'étiquette : Article 211.134 Inspection des produits pharmaceutiques.
• Examen de la qualité : Article 211.22 Responsabilités de l'unité de contrôle de la qualité.
• Registres de lots : 211.188 Registres de production et de contrôle des lots. (Voir aussi § 211.186 Registres maîtres de production et de contrôle.)
• Examen du dossier de production : Article 211.192 Examen du dossier de production.
• Essais en cours de fabrication requis : Article 211.110 Échantillonnage et analyse des matériaux et des produits pharmaceutiques en cours de fabrication.

Données soutenant la libération de produits pharmaceutiques

 La collecte de données pour établir les processus de lancement du produit commence dès le début du développement. Les données et les dossiers de qualité nécessaires à la sortie du produit pharmaceutique final proviennent de l'ensemble de l'organisation. Le processus de lancement des produits pharmaceutiques aura un impact sur presque tous les départements dotés d’une fonction GMP. Cela inclura les installations, la maintenance, la réception, les achats, les laboratoires d'essais, l'entrepôt et le stockage, le nettoyage et la stérilité, l'habillement, la formation, l'acceptation des composants, les informations sur la substance active, la fabrication, les enquêtes qualité, les tests en cours de processus, ainsi que les tests et inspections de libération finale. Certains pensent à tort que le service qualité est responsable de la sortie du produit, mais la qualité repose en fait sur de bonnes données GMP provenant de plusieurs départements de l'entreprise. La qualité travaillera avec l'organisation pour établir les spécifications par rapport auxquelles la libération du produit a lieu, ainsi que pour examiner les données et les enregistrements finaux à la fin d'un lot donné.

La deuxième partie de cette série en deux parties couvrira l'optimisation du processus de libération des produits dans la fabrication pharmaceutique.